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Né à Los Angeles le 8 août 1937, Hoffman passe les premières années de son enfance à Hollywood, où son père est accessoiriste et décorateur. C'est à sa mère, grande admiratrice de l'acteur Dustin Farnum, qu'il doit son prénom. Songeant d'abord à devenir pianiste, Hoffman suit des études de musique au collège de Santa Monica. Il choisit pour discipline secondaire le théâtre, qui devient bientôt son sujet de prédilection, et entre au Pasadena Playhouse, où il travaille la comédie pendant deux ans avant de suivre les cours de Lee Strasberg. En 1961, il débute à Broadway dans "A Cook for Mr. General", puis assiste Ulu Grosbard sur la mise en scène de "Vu du pont", d'Arthur Miller. Quelques mois plus tard, il interprète le rôle secondaire de Bernard dans une version radiophonique de "Mort d'un commis voyageur". Sa carrière off-Broadway démarre avec une comédie d'humour noir : "Harry, Noon and Night", de Ronald Ribman, où il tient le rôle d'un officier nazi, bossu et homosexuel.
En 1966, il reçoit l'Obie pour sa création dans The Journey of the Fifth Horse, de Lanford Wilson. Il joue, la même année, au Festival de Berkshire, une pièce en un acte de Murray Schisgal, "Fragments", qui inaugure sa longue et féconde collaboration avec cet auteur, et obtient le Theater World Award et le Drama Desk Award pour la farce "Eh ?", mise en scène par Alan Arkin. Mike Nichols l'appelle alors à Hollywood et lui confie le rôle de Benjamin, le jeune puceau sentimental Le Lauréat, qui lui vaut sa première nomination à l'Oscar et l'impose parmi les grands noms du cinéma américain. Diversifiant et étendant sans cesse son registre, il fera de chacun de ses rôles suivants l'occasion d'une nouvelle et surprenante métamorphose : vagabond italo-américain (Macadam cowboy), pionnier centenaire (Little big man), mathématicien introverti (Les chiens de paille), ou encore “idiot savant” dans Rain man et père divorcé dans Kramer contre Kramer. Ces deux derniers rôles lui valent d'ailleurs l'Oscar du meilleur acteur.
Hoffman est également un metteur en scène confirmé, même si ses activités lui laissent peu de temps pour monter des spectacles à Broadway. Plus récemment vedette du dernier Costa-Gavras, Mad city, Dustin Hoffman enchaîne les deux films Sphere, un thriller fantastique sous-marin et Des Hommes d'influence avec Robert de Niro. Deux films réalisés par Barry Levinson, dont Hoffman semble être devenu l'acteur fétiche par excellence.
Dustin a ensuite tourné pour Luc Besson dans Jeanne D'Arc puis dans Moonlight Mile de Brad Silberling aux côtés de Susan Sarandon et enfin dans le polar Confidence de James Foley où il incarne une espèce de parrain mafieux aux prises avec la bande d'arnaqueurs emmenée par Edward Burns.
Rappelons parmi ses films les plus récents LE MAîTRE DU JEU de Gray Fleder, d'après John Grisham, NEVERLAND de Marc Forster, où il interprète le producteur de théâtre Charles Frohman aux côtés de Johnny Depp, et la comédie de David O. Russell J'adore HUCKABEES, avec Jude Law, Naomi Watts, Mark Wahlberg et Lily Tomlin.
Dustin Hoffman était récemment au générique du dessin animé Zig-zag l'étalon zébré et du drame Adieu Cuba, où il interprète le gangster Meyer Lansky sous la direction d'Andy Garcia.
On l'a retrouvé dans L'Incroyable destin de Harold Crick de Marc Forster, avec Will Ferrell, Maggie Gyllenhaal, Emma Thompson et Queen Latifah, et Le Merveilleux magasin de Mr. Magorium de Zach Helm, avec Natalie Portman.
Dustin Hoffman est par ailleurs le producteur du film LE CHOIX D’UNE VIE de Tony Goldwyn, avec Diane Lane, Viggo Mortensen, Liev Schreiber et Anna Paquin, et le producteur exécutif du téléfilm « The Devil’s Arithmetic », pour lequel il a obtenu deux Emmy Awards.
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