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Né à Savannah (Georgie), Desmond Harrington passe sa jeunesse dans le Bronx et étudie pendant douze ans dans une école catholique. À sa sortie du lycée, il s’inscrit en première année de fac, mais déserte après six semaines afin de se lancer dans la carrière d’acteur dont il rêve depuis l’enfance. Pour financer ses études d’art dramatique dans l’atelier de John Strasberg, il travaille comme paysagiste, ouvrier du bâtiment et barman de nuit.
Il passe sa toute première audition sur Jeanne d'Arc de Luc Besson, qui lui vaut de débuter à l’écran dans le rôle d’Aulon. Suivront notamment : Les Initiés de Ben Younger avec Ben Affleck et Giovanni Ribisi, Drop Back Ten de Stacy Cochran (présenté au Festival de Sundance), en vedette aux côtés de James LeGros et Amber Valletta, My First Mister, premier long métrage de Christine Lahti avec Albert Brooks et Leelee Sobieski (également présenté à Sundance), Ecarts de conduite de Penny Marshall avec Drew Barrymore et Brittany Murphy, Nous étions soldats de Randall Wallace avec Mel Gibson, le film de terreur de Steve Beck Le Vaisseau de l'angoisse, produit par Joel Silver, avec Julianna Margulies et enfin Détour mortel de Rob Schmidt.
Desmond Harrington a également tourné dans la mini-série en dix épisodes Disparition, produite par Steven Spielberg et, tout récemment, dans la série L.A. Dragnet.
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