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Fils d’un couple russe de confession juive ayant émigré aux Etats-Unis, Gene Wilder décide d’étudier l’art dramatique à l’Université de l’Iowa, dont il sort diplômé en 1955. Après un passage par l’armée de 1956 à 1958 puis part en Angleterre où il fréquente la Old Vic Theatre School de Bristol, il revient aux Etats-Unis où il donne des cours d’escrime et conduit des limousines afin de continuer le théâtre.
C’est en 1961 que sa carrière décolle à Broadway en jouant dans des pièces comme The Complaisant Lover ou Roots. Parmi d’autres pièces à Broadway il joue dans One Flew Over the Cuckoo’s Nest avec Kirk Douglas. Mais c’est la pièce Mother Courage and Her Children en 1964, qui a changé le cours de sa vie. Dans sa troupe était Anne Bancroft, qui sortait avec Mel Brooks. Le réalisateur remarque Gene Wilder. Il dirigera l’acteur dans trois films.
L’année 1967 marque ses débuts au cinéma dans Bonnie and Clyde d’Arthur Penn. Il obtient ensuite l’un des rôles titre dans Les Producteurs sa première collaboration avec Mel Brooks. Sa performance lui a valu une nomination aux Oscars comme Meilleur Acteur (Best Actor in a Supporting Role).
Sa carrière a pris de l’ampleur alors qu’il jouait dans Willy Wonka au pays enchanté de Mel Stuart. Le rôle de Willy Wonka, avec celui de Leo Bloom, est l’un des plus importants de sa carrière.
Wilder a fait équipe avec Mel Brooks pour Frankenstein Junior , remportant sa deuxième nomination aux Oscars pour « meilleure adaptation» (avec Mel Brooks). Stimulée par ces triomphes, Wilder a fait ses débuts de réalisateur avec Le frère le plus fûté de Sherlock Holmes .
Dans les années 70 et 80, il apparaît à de multiples reprises aux côtés de Richard Pryor, faisant d’eux l’un des duos comiques inter-racial le plus populaire de cette période. Les films Transamerica Express et Faut s'faire la malle ont été des gros succès commerciaux aux États-Unis.
Durant cette même période, il tourne sous la direction de grands noms du cinéma tels que Woody Allen ( Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur le sexe... sans jamais oser le demander ), Stanley Donen ( Le Petit prince) ou Sidney Poitier ( Faut s'faire la malle ). Il est à l’affiche en 1976 du film d'Arthur Hiller Transamerica Express, qu’il retrouve une deuxième fois en 1989 dans Pas nous, pas nous .
Passé maître dans la comédie, la fin des années 80 voit sa carrière ralentir. Il réalise tout de même deux films en 1984 et 1986 ( La Fille en rouge et Nuit de noces chez les fantômes ), puis joue sous la direction de Leonard Nimoy dans Funny About Love en 1990. Après le décès de son épouse, Gilda Radner, des suites d’un cancer, il prend part activement à la recherche contre cette maladie. Il est lui-même atteint en 1999 de la maladie d’Hodgkin, un an plus tard il est parfaitement rétabli. En 2005, il publie ses mémoires, Kiss Me Like a Stranger. Après quinze ans loin des studios et malgré un bref passage à la télévision dans la série Will & Grace en 2005, Gene Wilder a mis de côté sa carrière de comédien.
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