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Rouben Mamoulian passe son enfance à Paris puis entame ses études à Moscou, tout d'abord dans le domaine de la criminologie, puis du théâtre. Après avoir dirigé une compagnie théâtrale à Tiflis où il applique les principes de Stanislavski, il s'installe à Londres en 1920 et y poursuit ses études.
Sa carrière de metteur en scène de théâtre se poursuit de 1923 à 1966 aux Etats-Unis.
Au cinéma, il fait tourner Greta Garbo dans La reine Christine , Miriam Hopkins dans Dr. Jekyll et Mr. Hyde, Jeanette MacDonald dans Aimez-moi ce soir ou Cyd Charisse dans La Belle de Moscou , mais se voit retirer, par les hiérarchiques d'Hollywood la direction de Laura (que reprend Preminger), de Porgy and Bess (que réalise à nouveau Preminger) et dut céder sa place à Mankiewicz sur le tournage de Cléopâtre .
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